新药情报早知道| 破解EGFR耐药密码：针对“MET”的精准反击战已打响

在对抗肺癌的漫长战役中，针对“驱动基因”的靶向治疗是一场漂亮的翻身仗。对于占非小细胞肺癌（NSCLC）相当比例的EGFR突变患者，EGFR靶向药（如奥希替尼）已成为一线治疗的基石，显著延长了患者的生命。然而，癌细胞异常狡猾，它们不会坐以待毙。在药物压力下，肿瘤会进化出新的“生存之道”，导致靶向药失效，这就是“获得性耐药”。近年来，科学家和医生们发现，一个名为 MET 的基因及其蛋白通路，是EGFR靶向药失效的最常见“帮凶”之一。

近期，肺癌领域顶级期刊《胸部肿瘤学杂志》召集全球专家，系统梳理了如何“靶向MET”来破解EGFR靶向药耐药的难题。这场战役，已经从基础研究全面进入临床实践，并催生了多类新型武器。

一、 认识“敌人”：MET异常的三种面孔

首先，我们必须理解，MET异常并非单一现象，它主要有三种形式，且意义不同：

1.  MET基因扩增： 简单说，就是癌细胞里MET基因的“复印机”失控，制造了大量基因副本。这会导致下游致癌信号通路（如PI3K-AKT, MAPK）在EGFR被抑制时依然活跃，是经典的“旁路激活”耐药机制。这是选择MET靶向药（MET-TKI）最关键、最明确的生物标志物。

2.  c-MET蛋白过表达： 指癌细胞表面的MET蛋白异常增多。这可能是基因扩增导致的，也可能源于其他机制（如基因转录上调）。它目前是选择MET靶向抗体偶联药物（ADC）的主要依据。

3.  MET外显子14跳跃突变： 这是一种独立的原发性驱动突变，在EGFR突变肺癌中作为耐药机制较为罕见，这篇文章未作重点讨论。

关键点：基因扩增 ≠ 蛋白过表达。 研究表明，在真实世界中，只有约6-12%的c-MET过表达肿瘤同时存在MET基因扩增。因此，检测到哪一种，直接决定了后续该选用哪一类武器。二者是相关但不可互换的生物标志物。


二、 三大“武器库”：如何精准打击MET？

面对MET这个靶点，科学家们开发出了作用机制不同的三类药物，构成了立体化的打击网络。

1. MET靶向药：与EGFR药“联合作战”

这类是小分子药物，直接抑制MET蛋白的活性。但它们单打独斗效果有限（客观缓解率ORR仅8-13%）。文献核心结论是：必须与EGFR靶向药（特别是第三代药奥希替尼）联合使用，才能实现最佳效果。

•   代表药物/试验：替波替尼、赛沃替尼、卡马替尼等。

•   关键数据：

    ◦   INSIGHT 2研究：对奥希替尼耐药后出现MET扩增的患者，用“奥希替尼+替波替尼”治疗，客观缓解率（ORR）达50%，中位无进展生存期（PFS）为5.6个月。

    ◦   SACHI研究（首个III期随机试验）：在中国患者中，“奥希替尼+赛沃替尼”相比化疗，将PFS从4.5个月显著延长至8.2个月。

    ◦   FLOWERS研究：对于初治就存在MET异常的患者，一线使用“奥希替尼+赛沃替尼”的疗效（ORR 90.5%， PFS 19.6个月）优于单用奥希替尼（ORR 60.9%， PFS 9.3个月）。

2. 抗体偶联药物：精准的“生物导弹”

这类药物像精确制导导弹。抗体部分能识别癌细胞表面的c-MET蛋白，将携带的细胞毒“弹头”精准送入癌细胞内。它对c-MET蛋白过表达的肿瘤有效，且不依赖于MET基因是否扩增。

•   代表药物/试验：Teliso-V, Teliso-V (Temab-A)。

•   关键数据：

    ◦   Teliso-V单药在EGFR突变、c-MET过表达肺癌中效果一般（ORR 11.4%）。

    ◦   但与EGFR靶向药联用效果提升显著：“Teliso-V+奥希替尼”的ORR达到50%，PFS为7.4个月。这提示ADC与TKI联用可能是更有前途的策略。

3. 双特异性抗体：一箭双雕的“智能武器”

这是目前最前沿的策略之一。以埃万妥单抗为代表，它能同时结合EGFR和MET两个靶点，实现双重阻断，并可能通过免疫效应（ADCC）杀伤癌细胞。

•   颠覆性数据：

    ◦   MARIPOSA研究：在未经治疗的EGFR突变肺癌患者中，一线使用“埃万妥单抗+拉泽替尼”的双靶组合，相较于标准的奥希替尼单药，显著延长了患者的总生存期，中位PFS（23.7 vs 16.6个月）和OS都有明显优势。这使其成为首个在III期研究中证明一线生存获益的EGFR/MET双靶方案。
    ◦   MARIPOSA-2研究：对于奥希替尼耐药后的患者，“埃万妥单抗+化疗”也已成为新的标准治疗选择之一。

三、 临床实践的“未解难题”与未来方向

尽管武器繁多，但临床医生和患者仍面临几个关键挑战，这也是文献重点探讨的未来方向：

1. 检测标准不统一：“阳性”到底如何界定？

这是目前最大的困境。不同研究、不同药物对“MET扩增”和“c-MET过表达”的定义阈值各不相同。
•   例如，SAVANNAH研究定义c-MET过表达为≥90%肿瘤细胞强阳性（3+），而FLOWERS研究则使用≥75%。这导致研究间难以直接比较，也让临床决策复杂化。未来需要像当年统一PD-L1检测的“蓝印计划”一样，推动MET检测的标准化。

2. 治疗时机与排序：先发制人还是后发制人？

•   一线就用（先发制人）：MARIPOSA和FLOWERS研究提示，对可能存在的MET异常进行“先发制人”的双重打击，可能获得更长的生存获益。
•   耐药后用（后发制人）：大部分研究（如INSIGHT 2, SAVANNAH）聚焦于奥希替尼耐药后，再根据检测结果使用MET靶向药。

    哪种策略整体净获益最大？如何筛选出最适合“先发制人”的患者？仍需更多研究。

3. 药物序列怎么排？

当患者对一种MET靶向策略（如TKI组合）耐药后，换用另一种（如ADC或双抗）是否还有效？目前我们对不同类药物间的交叉耐药机制了解甚少。文献强调，在每次进展时尽可能进行再次活检，了解新的耐药机制，是指导下一步治疗的关键。

四、 总结与展望

这篇最新综述为我们清晰地描绘了EGFR突变肺癌治疗的新前沿：MET靶向治疗已成为破解耐药、进一步延长生存的核心策略。

•   对于患者，这意味着即使对现有的EGFR靶向药耐药，仍然有大量新型、有效的无化疗方案的选择。积极参与规范的分子检测（包括组织活检和血液检测），是解锁这些新疗法的钥匙。
•   对于治疗，格局已从单一的“EGFR线”进化为“EGFR-MET”二维战场。医生需要根据MET异常的类型（基因扩增还是蛋白过表达）、药物可及性，为患者量身定制方案。
•   对于未来，研究方向将聚焦于定义更精准的生物标志物、优化治疗顺序、并探索将ADC、双抗等新药物类别更合理地整合到全程治疗管理中。

肺癌的靶向治疗，正从针对单一靶点的“孤军奋战”，走向应对肿瘤进化、多靶点联动的“体系作战”。这场针对MET的“攻坚战”，无疑是其中最激动人心的章节之一，也为更多患者带来了穿越耐药、获得长期生存的新希望。

参考文献：Saw SPL, et al. Targeting MET in EGFR-mutated NSCLC. J Thorac Oncol. 2026 Apr 2:103711.

                               
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